РАЗДЕЛ 2.  ЛЕЧЕБНАЯ ИММУНОЛОГИЯ.

ГЛАВА 2. ИММУНОПАТОЛОГИЯ.

2.1. Иммунологическая толерантность.

     Толерантность  -  терпимость. Иммунологическая толерантность  -  состояние ареактивности по отношению к конкретной антигенной детерминанте при сохранении иммунологической реактивности на другие антигены. Толерантность определяется как индуцированное антигеном специфическое подавление иммунного ответа. Иммунологическая толерантность носит не наследственный характер, а приобретенное свойство.

     Состояние иммунологической толерантности к чужеродным антигенам можно воспроизводить искусственно. Вариант иммунологической толерантности  -  десенсибилизация. При десенсибилизации происходит связывание имеющихся антител введенным антигеном, сопровождающееся выведением комплекса антиген-антитело из кровеносного русла, что приводит к специфическому истощению этих антител. Поскольку этот процесс не влияет на продуктивную способность, антитела продолжают образовываться и снижение их концентрации носит кратковременный характер. В связи с этим, специфическая десенсибилизация, применяемая при лечении аллергических заболеваний не может рассматриваться как саостоятельный метод лечения этих заболеваний и должна применяться лишь в комплексе этио-патогенетической терапии аллергических болезней.

     Толерантность делится на естественную (аутотолерантность, толерантность к своему) и приобретенную.

    Фундамент для изучения иммунологической толерантности заложили Burnet M. F. и Fenner F. Они считали, что для того, чтобы организм был защищен от аутоагрессии, иммунная система должна научиться различать собственные компоненты организма еще до созревания иммунной системы, которое наступает при рождении. Все с чем столкнулась иммунная система внутриутробно  -  свое; все с чем столкнулась после рождения  -  чужое.   P. Medawar, R. Billingham, M. Hasek, L. Brent  показали это в эксперименте с введением внутриэмбрионально чужих клеток. Эти данные легли в основу клонально-селекционной теории М. Ф. Бернета, смысл которой состоит в том, что из первоначального полного набора клонов лимфоцитов, несущих рецепторы для всех мыслимых эпитопных структур (антигенов), в процессе онтогенеза выбраковываются клоны, которые встречают свой антиген в тот период своей дифференцировки, когда такой контакт вызывает не активацию, а гибель клетки.

     В процессе становления иммунной системы происходит селекция лимфоцитов, наиболее активная в первые 5 лет жизни ребенка. Сначала отбираются клетки, распознающие молекулярные конфигурации значимые с точки зрения защиты организма; потом выбраковываются аутореактивные клоны (потенциально агрессивные в отношении собственных тканей) и остаются лишь те лимфоциты, которые способны распознавать чужеродные молекулы. Клоны, которые могли бы вырабатывать антитела к антигенам собственных тканей становятся запрещенными. Они элиминируются или инактивируются. По этой версии антитела (аутоантитела) к собственным тканям не могут создаваться. Исключение составляют забарьерные органы. Глаз, мозг, семенники ограждены от иммунной системы всего организма барьерами. Прорыв этих барьеров (например, в результате травмы) вызывает реакцию иммунной системы и аутоиммунное повреждение этих органов.

      Исследования последних лет изменили эту версию. Обнаружены естественные аутоантитела ко многим собственным структурам. Эти аутоантитела принадлежат, в основном, к IgM и чаще обнаруживаются по отношению к ДНК, фосфолипидам, цитохрому, коллагену и др. Также было установлено, что, с одной стороны, в тимусе наблюдаются случаи «ускользания» аутоспецифичных клонов лимфоцитов на периферию иммунной системы, в частности, при низкой экспрессии на их поверхности корецепторов; с другой стороны, в тимусе представлена лишь часть белков, свойственных данному организму, следовательно часть аутоспецифичных (органоспецифичных) клонов Т-клеток не может быть подвергнута делеции (выбраковке) внутри тимуса. Поэтому процесс выбраковки аутореактивных клонов продолжается и вне тимуса на периферии иммунной системы и его, в основном, связывают с индукцией анергии у этих клонов (А.А.Ярилин, 1999).

     Таким образом, аутотолерантность не является абсолютной и возможны инициативы, приводящие к срыву ее и развитию повреждения собственных тканей, в частности, при снятии анергии аутореактивных клонов воздействием сверхактивных антигенов (суперантигены),

      Вместе с тем и после рождения можно индуцировать толерантность, вводя соответствующие антигены в организм в период его иммунологической незрелости или после повреждения иммунной системы, однако в отличие от  эмбрионального и периода новорожденности, создание иммунологической толерантности у взрослых требует больших доз антигена.. Механизм этого явления связан с большей чувствительностью незрелых лимфоцитов, чем зрелых к толерогенным инициативам.

     Толерантность к свои антигенам  -  хорошо;  толерантность к чужим антигенам  -  плохо. В условиях незрелой иммунной системы у детей велика вероятность генерализованных септических процессов в связи с большей вероятностью развития иммунологической толерантности при длительном нахождении какого-либо чужеродного антигена в организме ребенка. Это позволяет рекомендовать применение у детей максимально действенной и эффективной антибактериальной терапии при ее необходимости с тем, чтобы сроки контакта незрелой иммунной системы ребенка с чужеродным антигеном были минимальными.

     С этих же позиций,  вакцинация у иммунокомпрометированного ребенка может создать не иммунитет, а толерантность и вызвать тяжелое течение заболевания при поступлении уже не вакцинного антигена, а дикого штамма. В связи с этим, обязательно предварительное прогнозирование иммунного ответа у детей перед вакцинацией.

     Физические свойства антигена могут влиять на его способность индуцировать толерантность или иммунитет. Антиген можно разделить путем ультрацентрифугирования на низкомолекулярную и высокомолекулярную фракции. Низкомолекулярная фракция - преимущественно толерогенна; высокомолекулярная  -  иммуногенна. В дальнейшем ультрацентрифугирование  заменили "биологической фильтрацией" - фагоцитозом. Оказалось, что низкомолекулярные компоненты антигена медленно фагоцитируются, а высокомолекулярные -  быстро фагоцитируются.

     Таким образом при исходно выраженных дефектах фагоцитоза вакцинация может индуцировать толерантность в связи с длительным существованием этого (вакцинного) антигена в организме. Дефекты фагоцитоза также будут способствовать индукции толерантности при встрече с диким антигеном, провоцировать генерализацию и развитие септического состояния.

     По всей вероятности  -  это общее правило поддержания относительного равноправия между клонами (предупреждение доминирования одного из них) - чем длительнее и интенсивнее контакт с антигеном, тем вероятнее развитие неотвечаемости на него (иммунологическая толерантность). Это, видимо, один из главных механизмов формирования хронических воспалительных процессов: длительный контакт с инициировавшим заболевание антигеном, то ли в связи с неадекватной терапией, то ли в связи с дефектностью самого антигена (преобладание низкомолекулярной фракцией) приводит к формированию иммунологической толерантности и персистенции этого антигена со всеми вытекающими отсюда последствиями для организма.

     Наверное, формирование естественной иммунологической толерантности принципиально не отличается от приобретенной и для этого не столь важно внутриутробное контактирование с антигеном, сколько постоянное его присутствие в организме. Можно предположить, что если на какое-то время изолировать любую нормальную ткань от иммунной системы, то она после снятия изоляции вызовет к жизни иммунную реакцию против себя.

     Отсюда можно сделать еще одно важное предположение -степень чужеродности любого антигена для данного организма обратно пропорциональна интенсивности и времени контакта его с иммунной системой хозяина.

     При подтверждении этого предположения открываются чрезвычайно  интересные перспективы воздействия на иммунную систему, как с точки зрения пересадки органов и тканей, так и с точки зрения лечения хронических воспалительных, системных заболеваний и склеротических процессов. Например, при пересадке тканей, по всей вероятности, необходимо предварительное создание толерантности низкомолекулярными фракциями антигенов пересаживаемого органа с постепенным введением остальных его фракций и лишь затем пересадка всего органа или ткани. При склеротических процессах, по всей вероятности, можно использовать изоляцию одного из склеротических участков и через какое-то время возврат его для контакта с иммунной системой.

     Помимо иммунологической толерантности второй важной регуляторной системой, предотвращающей доминирование клонов является система супрессии.

Система супрессии  -  это, прежде всего, угнетение функции антигенспецифических хелперных Т-клеток. Для этого существуют супрессорная функция у иммунокомпетентных клеток. В последние годы обнаружен более сложный тип контроля, при котором определенная группа Т-клеток делает нечувствительными Т-хелперы к действию Т-супрессоров. Эти клетки названы контрасупрессорами или вето-клетками.

     В систему супрессии входит также иммунологическая сеть Ерне (идиотип - антиидиотипическая регуляция). Блокада соответствующего уровня антител (идиотипов) антиантителами (антиидиотипами или паратопами) тормозит или активирует данный клон лимфоцитов. Из этого вытекает общее представление о том, что лимфоцит находится в состоянии динамического равновесия, подвергаясь одновременно сбалансированным стимулирующим и супрессорным воздействиям. Таким образом, в зависимости от потребностей организма происходит дозированная экспансия данного клона, переход его на новый уровень иммунного ответа и поддержание этого уровня до следующего стимулирующего или супрессорного воздействия.

     В заключение этого раздела следует сказать, что механизмы формирования иммунологической толерантности изучены недостаточно - до сих пор остается загадкой отсутствие отторжения плода иммунной системой беременных. Вместе с тем, даже этого, очень скудного представления об иммунологической толерантности достаточно, чтобы иметь представление о реальности существования иммунопатологии и высокой вероятности ее развития. Из вариантов иммунопатологии наиболее часто встречаются аллергические и аутоиммунные заболевания. Однако, прежде чем перейти непосредственно к ним, следует остановиться на лимфопролиферативном синдроме и иммунопролиферативных заболеваниях, которые могут приблизить к пониманию стартовых механизмов иммунопатологии.