Глава 13. Лекарственная аллергия
М. Меллон, М. Шац, Р. Пэттерсон
часть 2
ПРОДОЛЖЕНИЕ
5. Антимикробная терапия у больных с аллергией к пенициллинам
а. При аллергии к пенициллинам в анамнезе и положительных кожных пробах с большими и малыми антигенными детерминантами назначают антибиотики другой группы. Между природными и полусинтетическими пенициллинами возможны перекрестные реакции, поскольку и те, и другие содержат бета-лактамное кольцо. Следовательно, при аллергии к какому-либо природному пенициллину противопоказаны и полусинтетические, например ампициллин и амоксициллин.
б. Перекрестные реакции между цефалоспоринами и пенициллинами обусловлены тем, что в состав и тех, и других входит бета-лактамное кольцо. Однако антитела к цефалоспоринам второго и третьего поколения обычно направлены к детерминантам боковых цепей, которых, как правило, лишены другие бета-лактамные антибиотики. По данным разных авторов, аллергия одновременно к пенициллинам и цефалоспоринам отмечается у 1—16% больных. Однако по данным кожных проб перекрестные реакции на эти антибиотики у больных с аллергией к цефалоспоринам наблюдаются гораздо чаще. К сожалению, препараты для диагностики аллергии к цефалоспоринам не выпускаются. В настоящее время проводятся проспективные исследования, которые позволят точно установить распространенность перекрестных реакций на пенициллины и цефалоспорины.
в. Помимо пенициллинов и цефалоспоринов бета-лактамное кольцо входит в состав антибиотиков еще 3 групп: монобактамов, карбапенемов и карбацефемов (последнюю группу иногда относят к цефалоспоринам). При аллергии к пенициллинам в анамнезе и положительных кожных пробах аллергические реакции на имипенем (препарат группы карбапенемов) наблюдаются примерно в 50% случаев. Не описано перекрестных аллергических реакций между пенициллинами и азтреонамом (группа монобактамов), а также между пенициллинами и карбацефемами.
г. При аллергических реакциях на пенициллины в анамнезе и положительных кожных пробах очень высок риск тяжелых анафилактических реакций, поэтому, если необходимо лечение пенициллинами и невозможна их замена на другие антибиотики, проводят десенсибилизацию. Во время десенсибилизации пенициллины назначают внутрь или парентерально. Прием внутрь более безопасен. Десенсибилизацию (см. табл. 13.6) начинают с очень низких доз препарата. Каждые 15 мин ее удваивают. Сразу после развития легкой аллергической реакции, например зуда или крапивницы, назначают пенициллины в терапевтической дозе. Одновременно проводят лечение аллергической реакции. Десенсибилизацию проводят в реанимационном отделении, постоянно контролируя основные физиологические показатели. Обязательно устанавливают венозный катетер. H1-блокаторы и кортикостероиды не предотвращают анафилактические реакции на пенициллины и затрудняют диагностику ранних проявлений этих реакций. При развитии анафилактических реакций во время десенсибилизации рекомендуется повторное введение препарата в той дозе, которая вызвала реакцию, или изменение схемы десенсибилизации. Если требуется повторное назначение пенициллинов, перед ним обязательно проводят кожные пробы. Десенсибилизацию проводят и при аллергии к другим антибиотикам.
Б. Непереносимость аспирина. Аспирин занимает второе место после пенициллина по частоте побочных эффектов. При применении аспирина возможны поражение почек, нарушение функции тромбоцитов, поражение ЖКТ и печени, угнетение кроветворения. При недостаточности Г-6-ФД аспирин вызывает гемолитическую анемию. Среди побочных действий аспирина, напоминающих аллергические реакции, следует отметить 3 синдрома: 1) аспириновая бронхиальная астма и ринит, 2) крапивница и отек Квинке, 3) анафилактоидные реакции. Обычно они развиваются через 2—3 ч после приема препарата. Чаще всего встречаются аспириновая бронхиальная астма, ринит, крапивница и отек Квинке.
1. Аспириновая бронхиальная астма
а. Распространенность. На основании анамнеза эту форму заболевания выявляют у 2—6%, а на основании провокационных проб — у 8—34% больных бронхиальной астмой. Среди больных, одновременно страдающих бронхиальной астмой, синуситами и полипами носа, непереносимость аспирина встречается у 30—40%. У женщин она наблюдается примерно в 2 раза чаще, чем у мужчин. Непереносимость аспирина носит семейный характер, тип наследования неизвестен.
б. Патогенез
1) Патогенез аспириновой бронхиальной астмы окончательно не изучен, однако участие в нем иммунных механизмов не подтверждено. Согласно наиболее распространенной теории, заболевание обусловлено нарушением равновесия между образованием метаболитов арахидоновой кислоты.
2) Аспирин, индометацин, ибупрофен, мефенамовая кислота и другие НПВС блокируют метаболизм арахидоновой кислоты по циклоксигеназному пути. Простагландин E вызывают расширение бронхов, а простагландин F — бронхоспазм, поэтому нарушение равновесия между ними может приводить к бронхиальной астме. Накопление продуктов липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты — лейкотриенов C, D и E — также способствует бронхоспазму. На участие лейкотриенов в патогенезе аспириновой бронхиальной астмы указывает следующее: 1) повышение уровня лейкотриена E4 в моче больных аспириновой бронхиальной астмой после приема аспирина, 2) улучшение состояния при применении антагонистов лейкотриена D4.
3) В патогенезе аспириновой бронхиальной астмы могут играть роль и другие механизмы, например прямое действие аспирина на тучные клетки.
в. Клиническая картина
1) Аспириновой бронхиальной астме обычно предшествует круглогодичный ринит, который может обостряться при применении аспирина. Ринит обычно возникает в молодом и среднем возрасте. Затем появляются полипы носа, гипертрофический и гнойный синусит, эозинофилия, бронхиальная астма. Классическая аспириновая триада включает непереносимость аспирина, полипоз носа и бронхиальную астму. Аспириновая бронхиальная астма может протекать без ринита, синусита и полипов носа. Несмотря на то что у 50% больных положительны кожные пробы с разными аллергенами, приступы бронхиальной астмы обычно развиваются под действием неиммунных факторов.
2) Приступы аспириновой бронхиальной астмы часто бывают тяжелыми. Обычно они сопровождаются отеком слизистой и обильными выделениями из носа, конъюнктивитом. Иногда отмечаются обмороки. Приступы аспириновой бронхиальной астмы требуют оказания неотложной помощи с применением кортикостероидов для парентерального введения.
г. Диагностика
1) Анамнез и данные физикального исследования при аспириновой бронхиальной астме не отличаются от таковых при других формах бронхиальной астмы. Непереносимость аспирина не всегда удается установить во время опроса. Полипы носа в отсутствие других проявлений аспириновой триады не могут служить признаком непереносимости аспирина.
2) Лабораторные и инструментальные исследования. Характерны эозинофилия, эозинофильная инфильтрация слизистой носа, нарушение толерантности к глюкозе. Часто бывают положительны провокационные пробы с метахолином и гистамином. При рентгенографии придаточных пазух обнаруживаются гипертрофия слизистой и полипы носа. Однако все эти изменения не служат патогномоничными признаками аспириновой бронхиальной астмы. Кожные пробы с аспирил-полилизином неинформативны и из-за высокого риска анафилактоидных реакций не рекомендуются.
3) Единственный надежный способ диагностики непереносимости аспирина — провокационная проба.
а) Больным бронхиальной астмой, особенно требующей постоянного лечения кортикостероидами или сочетающейся с полипами носа, провокационные пробы не проводят. Им рекомендуют избегать применения аспирина и других НПВС (см. табл. 13.7).
б) Схема проведения провокационной пробы при подозрении на непереносимость аспирина приведена в табл. 13.8. Следует помнить, что это исследование опасно и может проводиться только опытным врачом в аллергологическом центре, имеющем реанимационное отделение. Обычно оно применяется в исследовательских целях.
д. Профилактика и лечение
1) Больным рекомендуют избегать применения препаратов, содержащих аспирин и другие НПВС (см. табл. 13.7). Им следует объяснить, что перед применением любого лекарственного средства необходимо внимательно ознакомиться с его составом и убедиться в том, что он не содержит аспирина. Больные должны знать другие названия аспирина, например ацетилсалициловая кислота, ацетат салициловой кислоты.
2) Тартразин, желтый краситель, входящий в состав некоторых пищевых продуктов и лекарственных средств, оказывает побочные действия у 50% больных с непереносимостью аспирина. Следует помнить, что положительные провокационные пробы с тартразином отмечаются не более чем у 2,5% больных с аспириновой бронхиальной астмой. При непереносимости тартразина следует избегать употребления пищевых продуктов и лекарственных средств, окрашенных в желтый или оранжевый цвет (см. приложение IX, п. Ж).
3) Лечат ринит, синусит, полипы носа и бронхиальную астму (см. гл. 4, пп. VI.В.1 и X.В.1—2, гл. 5, пп. I.Г и II.Г—VII, гл. 7, п. V). При аспириновой бронхиальной астме нередко приходится назначать кортикостероиды (ингаляционные или для системного применения). При неэффективности консервативного лечения синусита и полипов носа производят операцию. Показано, что хирургическое лечение синусита и полипов носа не вызывает обострения бронхиальной астмы и приводит к улучшению состояния больных.
4) Если необходимо лечение аспирином или другими НПВС, а в прошлом при их применении отмечались осложнения, проводят провокационную пробу. Аспирин назначают внутрь. При положительной провокационной пробе некоторые авторы рекомендуют десенсибилизацию. В настоящее время изучается влияние десенсибилизации на течение бронхиальной астмы и ринита у больных с непереносимостью аспирина.
е. Прогноз. При раннем выявлении, профилактике и лечении прогноз такой же, как при других формах бронхиальной астмы, опосредованной неиммунными механизмами. Отказ от аспирина не приводит к полному выздоровлению, но снижает частоту приступов бронхиальной астмы.
2. Крапивница и отек Квинке
а. В патогенезе крапивницы и отека Квинке, вызванных аспирином, могут участвовать разные механизмы.
б. Аспирин и другие НПВС вызывают обострение и дозозависимое усиление симптомов хронической крапивницы. Примерно у 30% больных хронической крапивницей, обостряющейся под действием аспирина, сходное действие оказывает тартразин. При хронической крапивнице не рекомендуется применять аспирин и другие НПВС и употреблять в пищу продукты, содержащие салицилаты и красители.
в. Аспирин и другие НПВС могут также вызывать крапивницу у больных, которые раньше никогда не страдали этим заболеванием. У некоторых больных одновременно с крапивницей возникают ринит и бронхиальная астма.
г. Изредка аспирин вызывает крапивницу, опосредованную иммунными механизмами. Она обусловлена появлением IgE к ангидриду аспирина (примесь, присутствующая в некоторых препаратах аспирина) и аспирилу.
В. Побочные действия местных анестетиков
1. Классификация осложнений, вызываемых местными анестетиками, приведена в табл. 13.9. Местные анестетики часто оказывают побочные действия, однако анафилактические реакции вызывают редко. Обычно местные анестетики оказывают прямое токсическое действие. Многие побочные эффекты местных анестетиков, например отек в месте введения, артериальная гипотония, тахикардия, обморок, встречаются как при аллергических, так и при неаллергических реакциях на эти препараты.
2. Перекрестные реакции. В зависимости от химического строения местные анестетики делятся на 2 группы (см. табл. 13.10): эфиры парааминобензойной кислоты (I группа) и препараты, имеющие другую структуру (II группа). Среди местных анестетиков I группы часто отмечаются перекрестные аллергические реакции. Результаты аппликационных проб свидетельствуют о том, что они возможны и между препаратами II группы — лидокаином, прилокаином и мепивакаином, обладающими сходной структурой. Перекрестные реакции между препаратами I и II групп отсутствуют. По немногочисленным данным, местные анестетики II группы реже вызывают побочные эффекты, чем препараты I группы.
3. Диагностика и лечение
а. При подозрении на аллергию к местным анестетикам их стараются не применять. Однако отказаться от этих препаратов часто бывает невозможно (например, при стоматологическом вмешательстве), поскольку их замена общими анестетиками повышает риск осложнений. Кроме того, лидокаин и прокаинамид назначают при аритмиях, и их не всегда можно заменить другими препаратами. Во всех случаях необходимо сопоставлять риск осложнений, к которым может привести применение препарата, с отрицательными последствиями отказа от него.
б. Если предшествующие реакции (как аллергические, так и неаллергические) были тяжелыми, необходимо полностью отказаться от местных анестетиков.
в. На основании анамнеза сложно оценить риск аллергических реакций, поэтому если в прошлом применение местных анестетиков сопровождалось реакциями, проводят кожные и провокационные пробы.
1) Больному следует объяснить, с какой целью проводятся кожные и провокационные пробы, предупредить о возможных осложнениях и получить от него письменное согласие на исследование.
2) Хотя надежность кожных проб с местными анестетиками окончательно не установлена, подбор безопасного средства для местной анестезии рекомендуется начинать именно с них (см. табл. 13.11).
3) Местный анестетик, используемый для проведения кожных и провокационных проб, не должен вызывать перекрестных реакций с препаратом, который ранее вызвал аллергию. Если препарат, вызвавший аллергическую реакцию, неизвестен, для проведения проб выбирают местный анестетик из II группы.
4) Во избежание ложноотрицательных результатов препараты, используемые для проведения кожных проб, не должны содержать сосудосуживающих средств. Для проведения провокационных проб и лечения лучше применять препараты, в состав которых входят сосудосуживающие средства, так как они усиливают обезболивающее и ограничивают системное действие местных анестетиков, а аллергические реакции на эти средства или на сульфиты, добавляемые к ним для стабилизации, возникают редко.
5) Препараты местных анестетиков, используемые для кожных и провокационных проб, не должны содержать эфиры параоксибензойной кислоты (консерванты), поскольку она часто вызывает аллергические реакции.
6) При отрицательных пунктационной и внутрикожной пробах проводят провокационную пробу с местным анестетиком (см. табл. 13.11). Если в прошлом отмечались поздние аллергические реакции, необходимо: 1) убедиться в том, что кожные пробы отрицательны и через 24—48 ч, и только после этого приступать к проведению провокационной пробы; 2) убедиться в отсутствии реакции через 24—48 ч после провокационной пробы и только после этого применять препарат. Провокационные пробы проводят под наблюдением врача, имеющего опыт лечения тяжелых аллергических реакций.
7) Если провокационная проба с местным анестетиком отрицательна, риск побочных действий препарата минимален.
Г. Анафилактоидные реакции во время общей анестезии
1. Клиническая картина. Распространенность анафилактоидных реакций во время общей анестезии составляет от 1:5000 до 1:15 000. В 4—6% случаев эти реакции приводят к смерти. Чаще всего их вызывают миорелаксанты и средства, используемые для вводной анестезии (см. табл. 13.12). В последнее время считается, что значительная часть реакций во время общей анестезии вызвана аллергией к латексу (см. гл. 13, п. VI.Д). Анафилактоидные реакции обычно проявляются эритемой, крапивницей, отеком Квинке, артериальной гипотонией, бронхоспазмом, желудочно-кишечными нарушениями. Риск анафилактоидной реакции выше у женщин, а также у больных, перенесших ее в прошлом.
2. Патогенез. Препараты, непосредственно стимулирующие выброс гистамина, перечислены в табл. 13.12. Анафилактоидные реакции часто развиваются при первом применении препарата. Считается, что они обусловлены избыточным высвобождением гистамина, не опосредованным IgE, и повышенной чувствительностью органов-мишеней к этому медиатору. Следует отметить, что результаты последних исследований указывают на то, что в развитии побочных действий средств для вводной анестезии и миорелаксантов могут играть роль IgE.
3. Диагностика. Для выявления препаратов, вызвавших анафилактоидную реакцию, и подбора средств для общей анестезии проводят кожные пробы (см. табл. 13.12). Определение IgE к миорелаксантам и средствам для вводной анестезии с помощью РИА пока не получило широкого распространения.
4. Лечение. Анафилактоидные реакции лечат так же, как анафилактические (см. гл. 11, п. V). Если планируется хирургическое вмешательство, а в прошлом отмечались осложнения во время общей анестезии, рекомендуется следующее: 1) использовать другие виды анестезии (местную, спинномозговую), 2) выяснить, какие средства для общей анестезии применялись в прошлом, 3) провести кожные пробы и исследование специфических IgE, в том числе IgE к латексу, 4) если от общей анестезии отказаться нельзя, избегать применения средств, использовавшихся ранее, особенно при положительных кожных пробах на них, 5) включить в премедикацию H1-блокаторы и кортикостероиды по схеме, приведенной ниже (см. гл. 13, п. VI.Е).
Д. Аллергия к латексу. В последние годы отмечается большое количество тяжелых, угрожающих жизни анафилактических реакций, вызванных латексом. Особенно часто они возникают во время хирургических вмешательств. Механизм этих реакций окончательно не изучен. Специальной комиссией по изучению аллергии к латексу Американской академии аллергологии и иммунологии были разработаны рекомендации, позволяющие снизить риск аллергических реакций на латекс во время диагностических и лечебных мероприятий (J. Allergy Clin. Immunol. 92:16—18, 1993).
1. Определяют группу риска аллергических реакций на латекс. Аллергия к латексу чаще всего встречается у больных с позвоночной расщелиной и врожденными аномалиями почек и мочевых путей, медицинских работников и рабочих, занятых в производстве резиновых изделий.
2. В беседе с больным необходимо уточнить следующее.
а. Не отмечались ли в прошлом зуд и отек во рту после стоматологического вмешательства, надувания воздушных шаров, употребления в пищу бананов, каштанов или авокадо.
б. Не было ли отека и зуда после вагинального или ректального исследования и использования презервативов или влагалищных диафрагм, контакта с любыми другими изделиями из латекса.
в. Не отмечался ли отек и зуд кистей после работы в резиновых перчатках, нет ли хронического контактного дерматита кистей.
г. Не было ли в прошлом анафилактических реакций, в том числе предположительно вызванных латексом. Следует помнить, что легкие анафилактические реакции могут проявиться лишь отеком и зудом слизистой носа.
д. Проводились ли хирургические вмешательства в грудном возрасте.
3. При высоком риске аллергических реакций на латекс необходимо иммунологическое исследование. Стандартного метода для выявления аллергии к латексу в настоящее время нет. Некоторые авторы рекомендуют определять специфические IgE, однако чувствительность этого метода недостаточно высока. Кожные пробы более информативны, но их может проводить только опытный врач, так как они могут сопровождаться анафилактическими реакциями.
4. При проведении лечебных и диагностических мероприятий у больных с высоким риском аллергических реакций на латекс (см. гл. 13, п. VI.Д.1) избегают его применения.
5. Перед проведением лечебных или диагностических мероприятий иногда назначают H1-блокаторы и кортикостероиды. Это не исключает основной профилактической меры — устранения контакта с латексом, поскольку аллергические реакции на него могут развиваться на фоне применения этих средств. Если в прошлом отмечались аллергические реакции на латекс, все лечебные и диагностические мероприятия проводятся в присутствии врача, имеющего опыт лечения анафилактических реакций (см. гл. 11, п. V).
6. Перед проведением какого-либо исследования или процедуры необходимо полностью исключить вероятность контакта больного с латексом: перчатками, катетерами, лейкопластырем, жгутами и т. д.
7. В отсутствие аллергии к латексу в анамнезе кожные пробы с ним не проводят.
8. Больные с высоким риском аллергических реакций на латекс должны всегда иметь при себе опознавательный браслет и набор для оказания неотложной помощи (см. гл. 11, пп. V—VI).
Е. Анафилактоидные реакции на рентгеноконтрастные средства
1. Этиология. Несмотря на то что клинические проявления побочного действия рентгеноконтрастных средств сходны с анафилактическими реакциями, оно не опосредовано IgE. Считается, что рентгеноконтрастные средства вызывают анафилактоидные реакции. Возможны и другие механизмы: прямое токсическое действие препаратов, активация комплемента, нарушение гемодинамики, повышение тонуса блуждающего нерва. Смертельные исходы, вызванные рентгеноконтрастными средствами, в большинстве случаев не обусловлены анафилактическими реакциями.
2. Клиническая картина. Побочные действия рентгеноконтрастных средств наблюдаются у 5—8% больных, у 0,1% больных их применение сопровождается тяжелыми осложнениями. Частота смертельных исходов составляет от 1:40 000 до 1:50 000, по некоторым данным — 1:10 000. Клинические проявления побочных действий зависят от типа реакций, лежащих в их основе, и их тяжести (см. табл. 13.13). За исключением ОПН, побочные действия обычно развиваются в течение 3—10 мин после в/в введения рентгеноконтрастного средства. Факторы риска побочных действий рентгеноконтрастных средств приведены в табл. 13.14.
3. Профилактика. Предсказать побочные действия рентгеноконтрастных средств невозможно. Поскольку эти реакции не являются аллергическими, они часто развиваются при первом контакте с препаратом. В связи с этим выявить повышенную чувствительность к какому-либо рентгеноконтрастному средству с помощью иммунологических методов нельзя. Ниже приведены профилактические мероприятия, снижающие риск анафилактоидных реакций, вызванных рентгеноконтрастными средствами.
а. При высоком риске осложнений (см. табл. 13.14) желательно заменить исследование с использованием рентгеноконтрастных средств другим, например сцинтиграфией или УЗИ.
б. Введение жидкости снижает риск ОПН при использовании рентгеноконтрастных средств.
в. При применении рентгеноконтрастных средств у больных с заболеваниями почек необходимо тщательно контролировать их функцию для раннего выявления и лечения ОПН.
г. Для снижения риска отека легких у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями не следует применять рентгеноконтрастные вещества, содержащие соли натрия.
д. У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями исследование с использованием рентгеноконтрастных средств проводят под контролем ЭКГ для раннего выявления и лечения аритмий.
е. Для профилактики анафилактоидных реакций перед исследованием с применением рентгеноконтрастных средств используют H1-блокаторы и кортикостероиды.
1) Преднизон назначают за 18 ч до исследования, 50 мг (детям — 1 мг/кг) внутрь каждые 6 ч. Кроме того, используют дифенгидрамин, 1,5 мг/кг в/м (не более 50 мг) за 30—60 мин до исследования, эфедрин, 25 мг (детям — 0,5—1,0 мг/кг) внутрь за 1 ч до исследования. При нестабильной стенокардии и артериальной гипертонии эфедрин не назначают.
2) Если в прошлом отмечались побочные действия рентгеноконтрастных средств, необходимо получить письменное согласие больного на исследование.
3) Рекомендуется применять рентгеноконтрастные средства с низкой осмоляльностью.
4) Анафилактоидные реакции на рентгеноконтрастные средства могут возникать даже после премедикации кортикостероидами и H1-блокаторами, поэтому при высоком риске осложнений показана постановка кожных проб. Исследование проводят под наблюдением врача, имеющего опыт лечения анафилактических реакций.
5) Профилактическое применение H1-блокаторов и кортикостероидов не снижает риск аритмий, отека легких, ОПН и эпилептических припадков.
4. Лечение побочных действий рентгеноконтрастных средств зависит от их тяжести. Легкие побочные действия обычно не требуют лечения. При анафилактоидных реакциях лечение такое же, как при анафилактических (см. гл. 11, п. V). При сердечно-сосудистых нарушениях, эпилептических припадках, ОПН проводят симптоматическое лечение.
Ж. Аллергия к инсулину и инсулинорезистентность
1. Этиология. Аллергия к инсулину и инсулинорезистентность, обусловленная иммунными механизмами, опосредованы антителами.
а. Аллергеном может быть не инсулин, а белковые (например, протамин) и небелковые (например, цинк) примеси, входящие в состав препарата. Однако в большинстве случаев аллергия бывает вызвана самим инсулином или его полимерами, о чем свидетельствуют местные аллергические реакции на человеческий инсулин и системные реакции на высокоочищенные инсулины.
б. Для лечения сахарного диабета применяются бычий, свиной и человеческий инсулины. Человеческий инсулин менее иммуногенен, чем инсулины животных, а свиной инсулин менее иммуногенен, чем бычий. Бычий инсулин отличается от человеческого по 2 аминокислотным остаткам A-цепи и 1 аминокислотному остатку B-цепи, свиной — по 1 аминокислотному остатку B-цепи. A-цепи человеческого и свиного инсулинов идентичны. Хотя человеческий инсулин менее иммуногенен, чем свиной, возможна аллергия только к человеческому инсулину.
в. Степень очистки инсулина определяют по содержанию в нем примеси проинсулина. Ранее применяли инсулин, содержащий 10—25 мкг/г проинсулина, в настоящее время применяют высокоочищенный инсулин, содержащий менее 10 мкг/г проинсулина.
г. В аллергических реакциях на инсулин могут участвовать антитела разных классов. Анафилактические реакции, значительная часть ранних местных аллергических реакций и, возможно, некоторые поздние местные аллергические реакции обусловлены IgE. Местные аллергические реакции, развивающиеся через 4—8 ч после применения инсулина, и инсулинорезистентность обусловлены IgG. Преходящий характер ранних местных аллергических реакций, а также инсулинорезистентность после десенсибилизации к инсулину, возможно, обусловлены блокирующими IgG. Местные аллергические реакции, развивающиеся через 8—24 ч после инъекции инсулина, могут быть следствием аллергической реакции замедленного типа к инсулину или цинку.
д. Инсулинорезистентность может быть обусловлена как иммунными, так и неиммунными механизмами. К неиммунным механизмам относятся ожирение, кетоацидоз, эндокринные нарушения, инфекция. Инсулинорезистентность, обусловленная иммунными механизмами, встречается очень редко. Обычно она возникает в течение первого года лечения инсулином, развивается в течение нескольких недель и длится от нескольких суток до нескольких месяцев. Иногда инсулинорезистентность возникает во время десенсибилизации к инсулину.
2. Клиническая картина
а. Аллергия к инсулину может проявляться местными и системными реакциями. Они отмечаются у 5—10% больных. Чаще развиваются легкие местные реакции. За последние несколько лет распространенность аллергических реакций на инсулин существенно снизилась.
1) Местные аллергические реакции (отек, зуд, боль) могут быть ранними и поздними. Ранние появляются и исчезают в течение 1 ч после инъекции, поздние — спустя несколько часов (до 24 ч). В некоторых случаях реакция носит двухфазный характер: ранние ее проявления длятся не более 1 ч, затем через 4—6 ч возникают поздние, более стойкие проявления. Иногда в месте введения инсулина появляется болезненная папула, которая сохраняется несколько суток. Папулы обычно возникают в первые 2 нед лечения инсулином и исчезают через несколько недель. Выраженные местные аллергические реакции, особенно усиливающиеся при каждом последующем введении инсулина, часто предшествуют системной реакции.
2) Системные аллергические реакции на инсулин относительно редки. Чаще всего они проявляются крапивницей. Системные аллергические реакции обычно возникают при возобновлении инсулинотерапии после длительного перерыва.
3. Лечение
а. Местные аллергические реакции обычно бывают легкими, быстро проходят и не требуют лечения. При более выраженных и стойких реакциях рекомендуется следующее.
1) H1-блокаторы, например гидроксизин, взрослым — 25—50 мг внутрь 3—4 раза в сутки, детям — 2 мг/кг/сут внутрь в 4 приема.
2) Пока сохраняется местная реакция, каждую дозу инсулина делят и вводят в разные участки.
3) Используют препараты свиного или человеческого инсулина, не содержащие цинка.
4) Особенно внимательными следует быть при усилении местной аллергической реакции, поскольку это часто предшествует анафилактической реакции. Прерывать инсулинотерапию при инсулинозависимом сахарном диабете в этом случае не рекомендуется, так как это может привести к ухудшению состояния и повышает риск анафилактической реакции после возобновления лечения инсулином.
б. Анафилактические реакции
1) Анафилактические реакции на инсулин требуют такого же лечения, как анафилактические реакции, вызванные другими аллергенами (см. гл. 11, п. V). При развитии анафилактической реакции обязательно оценивают необходимость инсулинотерапии. Однако в большинстве случаев заменить инсулин другими препаратами невозможно.
2) Если проявления анафилактической реакции сохраняются в течение 24—48 ч, а лечение инсулином прервать нельзя, рекомендуется следующее.
а) Больного госпитализируют. Дозу инсулина снижают в 3—4 раза.
б) В течение нескольких суток вновь повышают дозу инсулина до терапевтической.
3) Если инсулинотерапия была прервана более чем на 48 ч, оценивают чувствительность к инсулину с помощью кожных проб и проводят десенсибилизацию.
а) Кожные пробы с инсулином позволяют определить препарат, вызывающий наименее выраженные или не вызывающий аллергические реакции. Пробы ставят с серией 10-кратных разведений инсулина, вводя его внутрикожно (см. табл. 13.15).
б) Десенсибилизацию начинают с дозы, которая в 10 раз меньше минимальной, вызывающей положительную реакцию при постановке кожных проб. Это лечение проводят только в стационаре. Схема десенсибилизации приведена в табл. 13.16. Сначала используют препараты инсулина короткого действия, позднее к ним добавляют препараты средней длительности действия.
в) В некоторых случаях, например при диабетическом кетоацидозе и гиперосмолярной коме, применяют ускоренную десенсибилизацию (см. табл. 13.17). В этих случаях инсулин вводят п/к каждые 15—30 мин. Препарат инсулина и начальную дозу для десенсибилизации подбирают с помощью кожных проб (см. табл. 13.15).
г) Если во время десенсибилизации развивается местная аллергическая реакция на инсулин, дозу препарата не увеличивают до тех пор, пока реакция сохраняется. При развитии анафилактической реакции дозу снижают вдвое, после чего повышают ее более плавно. Иногда при анафилактической реакции меняют схему десенсибилизации, сокращая время между инъекциями инсулина.
в. Инсулинорезистентность, обусловленная иммунными механизмами
1) При быстро растущей потребности в инсулине необходимы госпитализация и обследование для исключения неиммунных причин инсулинорезистентности и стабилизации дозы инсулина.
2) Для лечения инсулинорезистентности иногда бывает достаточно перейти на очищенный свиной или человеческий инсулин, а в ряде случаев — на более концентрированные (500 ед/мл) растворы инсулина или на протамин-цинк-инсулин.
3) Если наблюдаются резкие метаболические нарушения и значительно повышается потребность в инсулине, назначают преднизон, 60 мг/сут внутрь (детям — 1—2 мг/кг/сут внутрь). Во время лечения кортикостероидами постоянно контролируют уровень глюкозы плазмы, так как при быстром снижении потребности в инсулине может развиться гипогликемия. После снижения и стабилизации потребности в инсулине преднизон назначают через день. Затем его дозу постепенно снижают, после чего препарат отменяют.
Литература
1. DeShazo R. D., Nelson H. S. An approach to the patient with a history of local anesthetic hypersensitivity: Experience with 90 patients. J. Allergy Clin. Immunol. 63:387, 1979.
2. Erffmeyer J. E. Reactions to antibiotics. Immunol. Allergy Clin. North Am. 12:633—648, 1992.
3. Goldstein R. A., Patterson R. (eds.). Drug allergy: Prevention, diagnosis, treatment, Part 2. J. Allergy Clin. Immunol. 74:549, 1984.
4. Grammer L. C., Chen P. Y., Patterson R. Evaluation and management of insulin allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 71:250, 1983.
5. Greenberger P. A., Patterson R., Tapio C. M. Prophylaxis against repeat radiocontrast media reactions in 857 cases: Adverse experience with cimetidine and safety of beta adrenergic antagonists. Arch. Intern. Med. 145:2197, 1985.
6. Gruchalla R. S., Sullivan T. J. In vivo and in vitro diagnosis of drug allergy. Immunol. Allergy Clin. North Am. 11:595—610, 1991.
7. Lieberman P. Anaphylactoid reactions to radiocontrast material. Immunol. Allergy Clin. North Am. 12:649—670, 1992.
8. Schatz M. Skin testing and incremental challenge in the evaluation of adverse reactions to local anesthetics, Part 2. J. Allergy Clin. Immunol. 74:606, 1984.
9. Schatz M. Adverse reactions to local anesthetics. Immunol. Allergy Clin. North Am. 12:585—609, 1992.
10. Settipane G. A. Aspirin and allergic diseases: A review. Am. J. Med. 74(6A):102, 1983.
11. Shepherd G. M. Allergy to beta-lactam antibodies. Immunol. Allergy Clin. North Am. 11:611—634, 1991.
12. Stevenson D. D., Simon R. A. Sensitivity to aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. In: E. Middleton, Jr., C. E. Reed, E. F. Ellis, N. F. Adkinson, Jr., J. W. Yunginger, W. W. Busse (eds.), Allergy: Principles and Practice (4th ed.). St. Louis: Mosby, 1993. Pp. 1747—1765.
13. Sullivan T. J. et al. Desensitization of patients allergic to penicillin using orally administered beta-lactam antibodies. J. Allergy Clin. Immunol. 69:275, 1982.
14. Sullivan T. J. Drug allergy. In: E. Middleton, Jr., C. E. Reed, E. F. Ellis, N. F. Adkinson, Jr., J. W. Yunginger, W. W. Busse (eds.), Allergy: Principles and Practice (4th ed.). St. Louis: Mosby, 1993. Pp. 1726—1746.
