Глава 4. Лечение аллергических заболеваний
Т. Фишер, К. О'Брайан, Г. Энтис
ПРОДОЛЖЕНИЕ.
Г. Новые препараты для десенсибилизации, несмотря на полное сохранение иммуногенности, реже вызывают местные реакции. К этим препаратам относятся аллергоиды и полимеризованные аллергены. В США они пока не производятся.
1. Аллергоиды. Для получения аллергоидов экстракты аллергенов (обычно пыльцы), обрабатывают формалином, в качестве адъюванта добавляют лизин. Аллергоиды более активно стимулируют выработку блокирующих антител, чем водные экстракты аллергенов.
2. Полимеризованные аллергены. Выпускаются полимеризованный очищенный антиген E амброзии и полимеризованные водные экстракты пыльцы амброзии и злаков.
3. Изучается эффективность аллергенов, приготовленных по другим методикам, например с помощью денатурации мочевиной.
XV. Стандартизация экстрактов аллергенов играет важную роль в диагностике и лечении аллергических заболеваний. Активность аллергенов можно определить с помощью кожных проб с серийными разведениями экстрактов аллергенов и реакции высвобождения гистамина. Стандартизация экстрактов с помощью этих методов проводится на больных, сенсибилизированных сразу к нескольким аллергенам. Активность аллергенов можно определить и с помощью радиальной иммунодиффузии, однако для этого требуются высокоочищенные препараты аллергенов и моноспецифические сыворотки. В настоящее время для стандартизации экстрактов аллергенов стали применять РАСТ (см. гл. 20, п. VII.Б), который ранее использовался лишь для диагностики аллергии. С помощью изоэлектрического фокусирования, перекрестного иммуноэлектрофореза и перекрестного радиоиммуноэлектрофореза можно охарактеризовать физико-химические свойства аллергенов, однако определить активность аллергенов с помощью этих методов нельзя. В настоящее время стандартизация аллергенов основана на определении их концентрации. Ее выражают отношением вес/объем или в PNU/мл. Однако эти показатели не отражают активность аллергенов. FDA для стандартизации экстрактов аллергенов использует внутрикожные пробы с серийными разведениями. Активность аллергенов выражают в АЕ. Активность аллергена, выраженная в АЕ, соответствует величине, обратной разведению аллергена, которое вызывает 50% эффект. Исключение составляют препараты кошачьих эпидермальных аллергенов, активность которых выражают в АЕ, хотя определяют ее не по результатам кожных проб, а по содержанию аллергена Fel D1 в препарате. По рекомендации Подкомитета по стандартизации аллергенов Международного союза иммунологических обществ активность некоторых аллергенов выражается в МЕ.
А. Отношение вес/объем отражает концентрацию аллергена, полученного экстракцией известного количества биологического материала известным объемом экстрагирующей жидкости. Например, экстракт 1:50 получают экстракцией 1 г биологического материала 50 мл экстрагирующей жидкости.
Б. Чтобы выразить концентрацию аллергена в PNU/мл, определяют содержание белка в известном объеме экстракта аллергена при осаждении фосфорновольфрамовой кислотой.
В. Среди других способов выражения концентрации аллергенов, имеющих теперь лишь исторический интерес, можно отметить пыльцевые единицы, единицы Фримэна—Нуна, единицы общего азота и общий азот. В 1 мл экстракта аллергена в разведении 1:50 содержится 10 000 PNU, 20 000 единиц Фримэна—Нуна, 0,26 мг общего азота, 26 000 единиц общего азота.
XVI. Приготовление лечебных экстрактов аллергенов
А. Разведения. В настоящее время в продаже имеются стерильные водные экстракты аллергенов, экстракты аллергенов, содержащие глицерин, и экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия. Экстракты аллергенов обычно выпускают в разных концентрациях. Экстракты могут содержать один или несколько аллергенов. Удобнее покупать концентрированные экстракты аллергенов (1:20 или 1:10) во флаконах по 30 и 50 мл и затем разводить их. Разведения готовят по отношению вес/объем, PNU или АЕ.
Б. Подбирая аллергены для десенсибилизации, учитывают район проживания больного и те аллергены, с которыми он обычно контактирует. Перед десенсибилизацией необходимо подтвердить диагноз с помощью кожных или провокационных проб или других методов. Если положительные кожные пробы не согласуются с данными анамнеза, десенсибилизацию не проводят. При наличии в анамнезе указаний на аллергию и при отрицательных кожных пробах со смесью экстрактов аллергенов проводят пробы с отдельными аллергенами.
В. Другие рекомендации
1. Смесь экстрактов для диагностики и лечения не должна содержать более 3—4 аллергенов.
2. Аллергены, к которым больной особенно чувствителен, следует вводить отдельно, а не в смеси с другими аллергенами.
3. Во избежание загрязнения экстрактов аллергенов нельзя набирать экстракты из разных флаконов одним шприцем.
XVII. Показания к десенсибилизации и ее эффективность
А. Десенсибилизация эффективна у 80—90% больных аллергическим ринитом, вызванным пыльцой злаков, деревьев и трав.
Б. Десенсибилизация применяется и при аллергическом рините, вызванном грибами, однако ее эффективность ниже, чем при рините, вызванном пыльцой.
В. Десенсибилизация эффективна при аллергии к эпидермису животных, однако ее обычно не проводят, поскольку в большинстве случаев проще устранить контакт с аллергеном. Десенсибилизация оправдана лишь в тех случаях, когда контакт с эпидермисом животных неизбежен, например у ветеринаров и работников вивариев. При аллергии к эпидермису кошек для десенсибилизации используют высокоактивный стандартизированный экстракт кошачьих эпидермальных аллергенов в концентрации 5000 АЕ/мл. При использовании концентрированных экстрактов аллергенов необходимо строго следовать инструкции изготовителя.
Г. Десенсибилизация эффективна при аллергии к частицам микроклещей (только при применении стандартизированных экстрактов). Эффективность же десенсибилизации при аллергии к растительному пуху, джуту, перу птиц сомнительна, поэтому проводить ее не рекомендуется.
Д. В контролируемых испытаниях продемонстрирована неэффективность стандартных бактериальных вакцин и вакцин, приготовленных из микрофлоры больного, при инфекционно-аллергической бронхиальной астме. Бактериальные вакцины не разрешены FDA к применению для десенсибилизации.
Е. При экзогенной бронхиальной астме десенсибилизацию проводят при неэффективности других методов лечения. Десенсибилизация при экзогенной бронхиальной астме проводится так же, как при аллергическом рините.
Ж. При крапивнице, отеке Квинке и диффузном нейродермите десенсибилизация не показана.
З. Десенсибилизация при аллергии к ядам насекомых — см. гл. 12, п. III.Б.3.
XVIII. Схемы десенсибилизации
А. Увеличение доз. Начальную дозу аллергена и схему десенсибилизации подбирают индивидуально, с учетом данных анамнеза и результатов кожных проб. Как правило, начинают с разведения 1:100 000. При повышенной реактивности кожи (положительная реакция развивается через 3—5 мин после введения экстракта аллергена) десенсибилизацию начинают с больших разведений — 1:1 000 000—1:10 000 000. Схемы десенсибилизации водными экстрактами аллергенов и экстрактами аллергенов, сорбированных на частицах гидроокиси алюминия, приведены в табл. 4.11 и табл. 4.12. При прерывании курса десенсибилизации ее схему меняют. Если перерыв составляет не более 3—4 нед, экстракт вводят в той дозе, на которой прервалось лечение. При более длительных перерывах дозу подбирают следующим образом: если перерыв составляет 5 нед, по схеме отступают на 1 дозу, 6 нед — на 2 дозы, 7 нед — на 3 дозы и т. д.
Б. Поддерживающие дозы. Эффективность десенсибилизации повышается при увеличении общей дозы аллергена. Максимальная переносимая доза аллергена индивидуальна, ее нельзя предсказать по результатам кожных проб и данным анамнеза. Большинство детей и взрослых переносят поддерживающие дозы — 0,5 мл водного экстракта аллергена в разведении 1:100 или 5000 АЕ экстракта аллергена, сорбированного на частицах гидроокиси алюминия. Некоторые больные могут переносить и более высокие поддерживающие дозы (0,5—1 мл водного экстракта в разведении 1:50 или 8000 АЕ экстракта аллергена, сорбированного на частицах гидроокиси алюминия).
XIX. Изменение схемы десенсибилизации
А. Уровень IgE у многих больных атопическими заболеваниями возрастает в сезон цветения растений. В это время повышается чувствительность к препаратам, применяемым для десенсибилизации, в результате чего приходится снижать их поддерживающие дозы. Если поддерживающая доза еще не достигнута, то в период цветения дозу препарата не повышают.
Б. Курс десенсибилизации прерывают в следующих случаях: 1) при лихорадке, 2) при инфекциях верхних дыхательных путей у больных экзогенной бронхиальной астмой, 3) при бронхоспазме, 4) при снижении пиковой скорости выдоха более чем на 20% по сравнению с нормальным показателем или лучшим значением этого показателя у данного больного.
В. Беременность не является абсолютным противопоказанием к десенсибилизации, поскольку сообщений о тератогенном действии экстрактов аллергенов нет. Однако возможность анафилактического шока, который может привести к гибели плода, во время десенсибилизации исключить нельзя. Во время беременности любые препараты следует применять с осторожностью, поэтому десенсибилизацию беременным проводят лишь при тяжелых атопических заболеваниях. Если десенсибилизация была начата до беременности, следует попытаться снизить поддерживающую дозу аллергена. По рекомендациям Национального института здоровья, начинать десенсибилизацию во время беременности не следует.
XX. Проведение десенсибилизации. Соблюдение мер предосторожности и техники инъекций снижает частоту и выраженность местных и системных реакций во время десенсибилизации.
А. Препарат вводят только в присутствии врача, под рукой должны быть средства оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке (см. гл. 11, п. V). Возможность введения экстрактов аллергенов в иных условиях обсуждается в бюллетене Американской академии аллергологии и иммунологии (J. Allergy Clin. Immunol. 93: 811—812, 1994).
Б. Выясняют, не сопровождались ли предыдущие инъекции местными или системными реакциями.
В. Для инъекций используют одноразовые иглы 26 G или 27 G и пластиковые шприцы объемом 1 мл с ценой деления 0,01 мл.
Г. Следует быть предельно внимательным при выборе флакона с аллергеном и наборе препарата в шприц.
Д. Инъекции обычно производят в наружную поверхность плеча (в борозду между дельтовидной и трехглавой мышцей).
Е. Иглу вводят п/к и слегка потягивают за поршень. Аллерген вводят только в том случае, если в шприц не попадает кровь, в противном случае резко возрастает риск анафилактического шока.
Ж. Не следует растирать место инъекции, поскольку при быстром всасывании аллергена повышается риск системной аллергической реакции.
З. Чтобы предупредить быстрое всасывание аллергена, больному рекомендуют избегать физических нагрузок в течение некоторого времени после введения препарата.
И. После инъекции за больным наблюдают в течение 20—30 мин. При развитии местной реакции это обязательно отмечают в медицинской карте.
К. Факторы риска системных аллергических реакций: 1) слишком быстрое увеличение дозы антигена на начальных этапах десенсибилизации; 2) системные аллергические реакции в анамнезе; 3) ошибки, допущенные при заполнении медицинской карты, выборе экстракта аллергена, его разведения и дозы; 4) высокая чувствительность к аллергену; 5) замена старого экстракта новым; 6) дополнительный контакт с аллергеном, входящим в состав экстракта (например, контакт с пыльцой амброзии в сезон ее цветения во время проведения десенсибилизации экстрактом пыльцы амброзии).
XXI. Аллергические реакции на введение экстрактов аллергенов. В большинстве случаев тяжелые аллергические реакции наблюдаются в течение первых 20—30 мин после введения экстракта аллергена (не позднее чем через 1 ч). Тем не менее следует помнить, что изредка выраженные местные и системные реакции развиваются в течение 24 ч после инъекции. Если вовремя не распознать эти реакции, значительно повышается риск анафилактического шока при последующих введениях препарата.
А. Местные реакции считаются выраженными, если сразу после введения экстракта возникают гиперемия, отек и волдырь диаметром более 2 см или волдырь, не исчезающий более 24 ч.
1. Лечение симптоматическое — назначают H1-блокаторы внутрь и холодные примочки. Профилактическое назначение H1-блокаторов и адреналина не рекомендуется, поскольку эти препараты угнетают местную реакцию, а ее выраженность позволяет предсказать развитие тяжелых местных и системных реакций на последующее введение аллергена. Однако H1-блокаторы, назначаемые для лечения аллергических заболеваний, во время десенсибилизации не отменяют.
2. При выраженной местной реакции снижают дозу аллергена до той, которая не вызывала местных реакций, а затем вновь повышают ее по схеме.
3. Тщательно соблюдают технику инъекций, поскольку внутрикожное или в/м введение аллергенов способствует развитию местных реакций.
Б. Системная реакция может проявляться покраснением кожи, крапивницей, зудом, отеком Квинке, бронхоспазмом, отеком гортани, анафилактическим шоком, остановкой кровообращения. Тяжелые системные реакции редки, но могут привести к смерти, поэтому врач должен быть всегда готов оказать больному неотложную помощь.
1. Немедленно вводят раствор адреналина 1:1000, 0,01 мл/кг (не более 0,3 мл) п/к или в/м. При необходимости инъекцию адреналина повторяют через 15 мин.
2. Раствор адреналина 1:1000, 0,01 мл/кг (не более 0,2 мл на введение), также вводят в место инъекции аллергена для уменьшения его всасывания. Если одновременно были произведены две инъекции аллергена, дозу адреналина делят пополам и обкалывают оба места инъекции.
3. Выше места инъекции аллергена накладывают жгут, который отпускают каждые 15 мин.
4. Вводят дифенгидрамин, 1,25 мг/кг в/в в течение 5—10 мин или в/м.
5. При тяжелой системной реакции вводят гидрокортизон, 5 мг/кг в/в. Это снижает риск анафилактического шока.
6. Дальнейшее лечение, а также лечение отека Квинке и анафилактического шока описано в гл. 11, п. V.Е.
7. Проверяют, правильно ли были выбраны экстракт аллергена и его доза. Если ошибки не было, выясняют, не развивались ли выраженные местные реакции при увеличении дозы аллергена. Десенсибилизацию продолжают с дозы, в 10 раз меньше той, которая вызвала системную реакцию. Например, если системная реакция возникла при введении 0,5 мл экстракта аллергена в разведении 1:100, дозу снижают до 0,05 мл экстракта в разведении 1:100 или 0,5 мл экстракта в разведении 1:1000. Затем дозу препарата увеличивают по прежней схеме. По достижении той дозы, которая вызвала системную реакцию, повышение доз прекращают или проводят более плавно.
8. У больных, применяющих бета-адреноблокаторы, высок риск анафилактического шока, не поддающегося лечению адреналином, поэтому во время десенсибилизации бета-адреноблокаторы отменяют. Если это невозможно, то тщательно взвешивают показания к десенсибилизации. То же касается больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и больных с аллергией к препаратам адреналина.
XXII. Продолжительность лечения. Максимальный эффект десенсибилизации развивается через 12—24 мес после достижения поддерживающей дозы. Продолжительность лечения зависит от его эффективности, обычно оно длится 3—5 лет. При неэффективности десенсибилизации в течение 2 лет ее прекращают. Клинических или лабораторных признаков, по которым можно было бы предсказать обострение аллергического заболевания после завершения курса десенсибилизации, не существует. По достижении ремиссии экстракт аллергена вводят каждые 4—6 нед в течение 1—2 лет. Чаще всего обострение заболевания возникает в первые 6—12 мес после окончания десенсибилизации. Следует отметить, что обострение при этом протекает более легко, чем до лечения. В этом случае устраняют действие неблагоприятных факторов окружающей среды и назначают симптоматическое медикаментозное лечение. Если эти меры неэффективны, без повторной постановки кожных проб возобновляют десенсибилизацию, начиная с малых доз экстрактов аллергена, например 1:100 000.
XXIII. Неэффективность десенсибилизации. Десенсибилизацию считают неэффективной, если в течение 2 лет не произошло заметного улучшения, не снизилась чувствительность к аллергену и потребность в медикаментозном лечении. Ниже приведены причины неэффективности десенсибилизации.
А. Действие неблагоприятных факторов окружающей среды.
Б. Неправильный выбор аллергена для десенсибилизации.
В. Низкая общая доза аллергена.
Г. Развитие аллергии к другим аллергенам.
Д. Неправильный диагноз, например вместо диагноза вазомоторный ринит поставлен диагноз аллергический ринит, вместо диагноза эндогенная бронхиальная астма — экзогенная бронхиальная астма.
Е. Неэффективность выбранной схемы десенсибилизации.
Обучение больных
Чтобы лечение было успешным, необходимо проводить обучение больного и его родственников и привлекать их к совместной разработке плана лечебных мероприятий. Необходимо учитывать те неудобства, которые больной испытывает дома, на работе, во время учебы, его самооценку, финансовое положение. В настоящее время имеется разнообразная обучающая литература для больных хроническими аллергическими заболеваниями, особенно бронхиальной астмой.
Литература
1. Consumer Reports: Buying Guide Issue, 1994. Mount Vernon, NY: Consumer Union of United States, 1994.
2. Drug Evaluations Subscription (published quarterly). Chicago: American Medical Association.
3. Fischer T. J., Lierl M. B. Air environmental control. In: E. B. Weiss, M. S. Segal, M. Stein (eds.), Bronchial Asthma (3rd ed.). Boston: Little, Brown and Company, 1993.
4. Hendeles L., Weinberger M., Szefler S., Ellis E. F. Safety and efficacy of theophylline in children with asthma. J. Pediatr. 120:177, 1992.
5. Household air cleaners. Consumer Reports. October, 1992. Mount Vernon, NY: Consumers Union. Pp. 657—662.
6. Kornblat P. E., Wedner H. J. Allergy: Theory and Practice (2nd ed.). Philadelphia: W. B. Saunders, 1992.
7. Lockey R. F., Bukantz S. C. Allergen Immunotherapy. New York: Marcel Dekker, 1991.
8. Middleton E., Jr., Reed C. E., Ellis E. F., Adkinson N. F., Jr., Yunginger J. W., Busse W. W. (eds.), Allergy: Principles and Practice (4th ed.) St. Louis: Mosby, 1993.
9. National Heart, Lung and Blood Institute, National Asthma Education Program: Expert Panel Report, Guidelines for the diagnosis and management of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 88:425, 1991.
10. Simons F. E. R., Simons K. J. Drug therapy: the pharmacology and use of H1-receptor-antagonist drugs. N. Engl. J. Med. 330:1663, 1994.
11. Stewart G. E., Lockey R. F. Systemic reactions from allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 90:567—579, 1992.
